近日,广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室黎毅敏教授、张海波院士和钟南山院士团队在间充质基质细胞(mesenchymal stromal cells,MSC)治疗急性呼吸窘迫综合症(ARDS)领域取得重要进展,研究成果 “Identification and Modulation of Microenvironment is Crucial for Effective MSC Therapy in Acute Lung Injury.”于2019年5月15日刊登于呼吸危重症医学国际顶级期刊《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》(影响因子15.239)。
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ARDS是由多种肺内外因素造成的弥漫性炎性肺损伤,临床表现复杂多样,其病死率高,目前尚未有特异的药物治疗。MSC是目前治疗ARDS候选方法之一,在动物模型中展示出对急性肺损伤具有治疗作用。MSC可以通过旁分泌作用释放多种细胞因子修复肺损伤,如IL-10、PGE2可以促进炎症消退,ANG-1可以帮助上皮细胞修复,KGF可以增强肺泡液的清除,LL-37可以促进吞噬作用。但是在一些动物模型中,MSC反而加重了肺纤维化状况。在临床研究中MSC治疗ARDS患者的疗效也存有争议,机理不清。

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研究团队推测特异性肺微环境是影响MSC疗效的关键因素,以致MSC治疗有益,有害或无效。为了证明这一科学假设,研究团队分别构建了盐酸气管灌注、损伤性机械通气和盐酸灌注-损伤性机械通气双重打击三种ARDS动物模型,结果显示MSC治疗可以减轻损伤性机械通气导致的肺损伤,但加重了盐酸灌注和双重打击ARDS动物模型的肺损伤严重程度和肺纤维化。

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进一步研究人员对三种ARDS动物模型的肺泡灌洗液进行蛋白质组学分析,结果发现IL-6、Fibronectin和抗氧化能力是决定MSC治疗作用的关键肺内微环境特征标记,并且在临床ARDS患者血浆中同样也观察到ARDS动物模型中获得的特征性表达变化。最后研究团队还发现通过改善肺内微环境(慢病毒过表达GPx-1)或使用IL-10、HGF基因修饰的MSC可以改善MSC治疗ARDS动物模型疗效。

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以上实验结果提示MSC治疗ARDS的疗效好坏取决于治疗时的肺内特征性微环境。临床上可以通过检测ARDS患者血浆生物标记物,筛选可能从MSC治疗中获益的患者,并制定具有个性化的治疗方案,这是实现ARDS精准细胞治疗的关键。对于肺内微环境中炎性因子和纤维化因子浓度较低的患者,推荐使用天然的MSC进行治疗;对于对于肺内微环境中炎性因子和纤维化因子浓度较高的患者,推荐使用基因改造的MSC进行治疗;而对于对于肺内微环境中炎性因子和纤维化因子浓度非常高的患者则不建议使用MSC治疗。此外,张海波院士、黎毅敏教授和Slutsky院士在2019年4月《Lancet Respiratory Medicine》发表题为“Precision medicine for cell therapy in acute respiratory distress syndrome”评论,提出这一关键研究为MSC在ARDS临床治疗的困境提供新的理论解释和解决方案。
       
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干细胞精准治疗是干细胞研究及转化领域的必然发展趋势,这一研究为干细胞精准治疗在疾病治疗中的应用提供了很好的范例。
康景生物也一直依托成都区域细胞制备中心,积极推动干细胞精准治疗的研发,目前,已经在“干细胞技术治疗硬皮病的临床研究”、“间充质干细胞在大鼠糖尿病性骨质疏松中的治疗作用”、“间充质干细胞表达外源基因进行细胞/基因治疗的初步探索”等多个项目中取得突破。